புற்றுநோயை உண்டாக்கும் p53 பிறழ்வுகள் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்திற்கு எவ்வாறு கண்ணுக்கு தெரியாதவை என்பதை விஞ்ஞானிகள் வெளிப்படுத்துகின்றனர்

புற்றுநோய் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையில் உள்ள மிகப்பெரிய சவால்களில் ஒன்று, நோயெதிர்ப்பு செல்கள் மிகவும் பலவீனமாக இல்லை, ஆனால் சில கட்டிகள் அவற்றைப் பார்க்க மிகவும் குறைவாகவே உள்ளன. Dana-Farber Cancer Institute இன் விஞ்ஞானிகளின் ஒரு புதிய ஆய்வு, கட்டியை அடக்கும் புரதம் p53 இல் உள்ள பிறழ்வுகளுடன் கூடிய புற்றுநோய்கள் T உயிரணுக்களில் இருந்து இந்த பிறழ்வுகளை எவ்வாறு மறைக்கும் என்பதைக் காட்டுகிறது மற்றும் ஒரு சிகிச்சை உத்தியை எதிர் நடவடிக்கையாக பரிந்துரைக்கிறது: புற்றுநோய் அதன் மேற்பரப்பில் காட்டுவதை மாற்றவும், இதனால் நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு கட்டியை அங்கீகரிக்கிறது.

ஆய்வின்படி, இந்த யோசனை “குளிர்” கட்டிகள் என்று அழைக்கப்படுவதற்கு மிகவும் பொருத்தமானது, இதில் சில பயனுள்ள கட்டி எதிர்ப்பு டி செல்கள் உள்ளன அல்லது அவற்றை தீவிரமாக விலக்கி அடக்குகின்றன. கணைய புற்றுநோய், புரோஸ்டேட் புற்றுநோய், கருப்பை புற்றுநோய், பல மார்பக புற்றுநோய்கள் மற்றும் கிளியோபிளாஸ்டோமா ஆகியவை பொதுவாக நோயெதிர்ப்பு ரீதியாக குளிர்ச்சியாக வகைப்படுத்தப்படும் கட்டிகளின் முக்கிய வகைகளில் அடங்கும். இந்த வகைகளில் உள்ள ஒவ்வொரு கட்டியும் குணப்படுத்த முடியாது, ஆனால் ஒரு குழுவாக, அவை பல மெலனோமாக்கள் போன்ற அதிக அழற்சி கட்டிகளைக் காட்டிலும் நோயெதிர்ப்பு-அடக்குமுறை மருந்துகளுடன் சிகிச்சையளிப்பது மிகவும் கடினமாக இருக்கும்.

இதழ் நோய் எதிர்ப்பு சக்தி.

கட்டியானது நோயெதிர்ப்பு ரீதியாக அமைதியாக இருப்பதற்கான முக்கிய காரணத்தை புதிய வேலை வெளிப்படுத்துகிறது: புற்றுநோய்கள் முதலில் பயனுள்ள மூலக்கூறு இலக்குகளைக் காட்டாது. டி செல்கள் கட்டி டிஎன்ஏவை நேரடியாகப் படிப்பதில்லை. அதற்கு பதிலாக, அவை பெப்டைடுகள் எனப்படும் புரதத்தின் சிறிய துண்டுகளை ஆய்வு செய்கின்றன, அவை செல் மேற்பரப்பில் HLA மூலக்கூறுகளால் வைக்கப்படுகின்றன. இந்த காட்டப்படும் துண்டுகளின் முழுமையான சேகரிப்பு இம்யூனோபெப்டிடோம் என்று அழைக்கப்படுகிறது – திறம்பட, கலத்தின் மூலக்கூறு “சாளர பார்வை”. புற்றுநோயின் ஒரு குறிப்பிட்ட பகுதி அந்தச் சாளரத்தை அடையவில்லை அல்லது விரைவாக இறந்துவிட்டால், அதிக திறன் கொண்ட ஒரு செல் கூட தாக்குவதற்கு சாத்தியமில்லை.

இந்தச் சிக்கல் p53க்கு மிகவும் முக்கியமானது. உள்ள பிறழ்வு TP53மரபணு குறியாக்கம் p53 மனித புற்றுநோய்களில் பாதியில் ஏற்படுகிறது. ஏனெனில் நிறைய TP53 கட்டி வளர்ச்சியின் ஆரம்பத்தில் பிறழ்வுகள் ஏற்படுகின்றன, அவை கட்டி வளர்ச்சியின் போது எந்த புற்றுநோய் உயிரணுக்களாலும் மரபுரிமையாக இருக்கலாம். எனவே, இத்தகைய “ட்ரன்கல்” பிறழ்வுகள் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கான அசாதாரண இலக்குகளாகக் கருதப்படுகின்றன. அடிப்படையில், ஒரு கட்டியைத் தாக்கினால், ஒரு கிளையை மட்டுமல்ல, முழு கட்டியையும் தாக்கலாம்.

இந்த வாக்குறுதி ஏன் பெரும்பாலும் நிறைவேற்றப்படவில்லை என்பதை ஆராய்ச்சி காட்டுகிறது. கட்டி உயிரணுக்களில் உண்மையில் இருக்கும் பெப்டைட்களை அளவிடும் அல்ட்ரா-சென்சிட்டிவ் மாஸ் ஸ்பெக்ட்ரோமெட்ரி தளத்தைப் பயன்படுத்தி, டி.என்.ஏ வரிசைமுறை அல்லது கணினி கணிப்பைக் காட்டிலும் p53 T செல்களுக்கு மிகவும் குறைவாகவே தெரியும் என்று புலனாய்வாளர்கள் கண்டறிந்தனர். HLA- தொடர்பான மூலக்கூறுகளில் திரையிடப்பட்ட 175 காட்டு-வகை p53 பெப்டைட் வேட்பாளர்களில், எடுத்துக்காட்டாக, ஐந்து மட்டுமே உறுதியாக அடையாளம் காணப்பட்டது. பொதுவான புற்றுநோயை உண்டாக்கும் p53 “ஹாட்ஸ்பாட்” பிறழ்வுகள் மோசமாக செயலாக்கப்பட்ட பகுதிகளில் எழுகின்றன, இதனால் மேற்பரப்பு இலக்குகளை உருவாக்க முடியவில்லை.

ஆராய்ச்சியாளர்கள் வேறு பல தப்பிக்கும் வழிகளைக் கண்டறிந்தனர். வலிமையான p53 இலக்குகளைக் கொண்ட சில நோயாளிக் கட்டிகளுக்கு HLA மூலக்கூறு அவற்றைக் காண்பிக்கத் தேவையில்லை. p53 I195F பிறழ்வின் விஷயத்தில், ERAP1 எனப்படும் நொதியின் புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் அதிகச் செயல்பாடு அதிக சுமை கொண்ட மூலக்கூறு வெட்டும் இயந்திரம் போலச் செயல்பட்டது, இது ஒரு எதிர்-வியூகமாக T உயிரணுக்களுக்குக் காட்டப்படுவதற்கு முன்பு, p53 இன் சக்திவாய்ந்த இம்யூனோஜெனிக் துண்டை அழித்துவிடும். ERAP1 ஐ நீக்குவது அல்லது தடுப்பானுடன் தடுப்பது, ஆய்வக சோதனைகளில் p53-குறிப்பிட்ட T செல்கள் மூலம் புற்றுநோய் செல்களை அதன் அங்கீகாரத்தை மீட்டெடுத்தது.

பொதுவான p53 R175H பிறழ்வுக்கு மற்றொரு பலவீனம் வெளிப்பட்டுள்ளது, இது ஏற்கனவே பொறிக்கப்பட்ட T-செல் சிகிச்சைகளில் கிளினிக்கில் பின்பற்றப்படுகிறது. இந்த இலக்கின் மிகச் சிறிய அளவுகளுக்கு பதிலளிக்கும் திறன் கொண்ட அதிக உணர்திறன் கொண்ட டி-செல் ஏற்பிகளை புலனாய்வாளர்கள் அடையாளம் கண்டுள்ளனர். இருப்பினும், விகாரமான p53 துண்டு அதன் HLA மூலக்கூறை மிகவும் பலவீனமாக பிணைத்தது, சிக்கலானது நிலையற்றது மற்றும் குறுகிய காலம். நோயெதிர்ப்பு ஏற்பிகள் முடிந்தது; இலக்கே மோசமாக இருந்தது. எனவே, டி-செல் செயல்படுத்தல் மற்றும் புற்றுநோய் உயிரணு கொல்லுதல் ஆகியவை p53 இன் நிலையான இலக்கைக் காட்டிலும் மிகவும் பலவீனமாக இருந்தன.

“நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு பார்க்க முடியாததை நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையால் தாக்க முடியாது,” எல்லிஸ் எல். ரீங்கர்ஸ், எம்.டி., டானா-ஃபார்பரில் உள்ள நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை ஆய்வகத்தின் தலைவரும், ஹார்வர்ட் மருத்துவப் பள்ளியில் மருத்துவப் பேராசிரியருமான, டேவிட் ஏ. பார்பி, எம்.டி., லோவ் மருத்துவ மையத்தின் இயக்குநர் டேவிட் ஏ.

முதல் எழுத்தாளர் கோஜி ஹரதானி, MD, PhD, ஒரு முதுகலை பட்டதாரி, விஞ்ஞானிகளான புரூஸ் ரெய்ன்ஹோல்ட், பிஎச்டி மற்றும் ஜொனாதன் எஸ். டியூக்-கோஹன், பிஎச்டி, டானா-ஃபார்பர் ஆகியோர் இந்தப் பணிக்கு முக்கியப் பங்காற்றினர்.

ஒரு கட்டியானது ஒவ்வொரு புற்றுநோய் உயிரணுவிலும் ஒரு சிறந்த பிறழ்வைக் கொண்டிருக்கலாம், ஆனால் அந்த பிறழ்வு ஒரு நிலையான மேற்பரப்பு இலக்காக செயலாக்கப்படாவிட்டால், அது ஒரு வலுவான T செல் உருவாக்க போதுமானதாக இல்லை.”

டேவிட் ஏ. பார்பி, MD, லோவ் மார்பக புற்றுநோயியல் மையத்தின் இயக்குனர், டானா-ஃபார்பர்

டி செல் விரிவாக்கம் முதல் கட்டி மாற்றம் வரை

பெரும்பாலான புற்றுநோய் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைகள் சண்டையின் நோயெதிர்ப்பு பக்கத்தில் கவனம் செலுத்துகின்றன. சோதனைச் சாவடி தடுப்பான்கள் டி செல்கள் மீது மூலக்கூறு பிரேக்குகளை வெளியிடுகின்றன; டிசைனர் TCR-T மற்றும் CAR-T சிகிச்சைகள் அதிக எண்ணிக்கையிலான அதிக செயலில் உள்ள நோயெதிர்ப்பு செல்களை வழங்குகின்றன. திடமான கட்டிகளுக்கு, சமன்பாட்டின் மறுபக்கமும் முக்கியமானதாக இருக்கலாம் என்று ஒரு புதிய ஆய்வு தெரிவிக்கிறது: முதலில், புற்றுநோய்க்கு சிறந்த இலக்குகளை கொடுங்கள்.

ஆசிரியர்கள் இந்த அணுகுமுறையை “இம்யூனோபெப்டிடோம் மாற்றம்” என்று அழைக்கின்றனர். கட்டி இயற்கையாகத் தேர்ந்தெடுக்கும் பெப்டைட்களை நம்புவதற்குப் பதிலாக, மருந்துகள் வேண்டுமென்றே ஆன்டிஜென் சாளரத்தின் காட்சியை மாற்றும், இதனால் புற்றுநோய் செல்கள் புதிய பெப்டைட் இலக்குகளைக் கண்டறியும். ERAP1 தடுப்பான்கள், HLA மூலக்கூறுகளுடன் பிணைந்து மாற்றியமைக்கும் சிறிய மூலக்கூறுகள் மற்றும் RNA பிணைப்பை மாற்றும் மருந்துகள் உட்பட பல சாத்தியமான அணுகுமுறைகளை ஆராய்ச்சி சுட்டிக்காட்டுகிறது. கட்டிகளுக்கு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட முறையில் வழங்கப்பட்டால், அத்தகைய முகவர்கள் புதிய இலக்குகளின் பரந்த தொகுப்பை உருவாக்க முடியும், இது நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு வடிவமைப்பாளர் மருந்துகளால் செயல்படுத்தப்படுவதை மறக்கவில்லை.

நோயெதிர்ப்பு ரீதியாக கண்ணுக்கு தெரியாத கட்டியை சாளரத்தில் உள்ள எண்ணற்ற பெப்டைட்களை அங்கீகரிக்கும் பல்வேறு சைட்டோடாக்ஸிக் டி-செல் மக்களை ஈர்க்கும் மற்றும் செயல்படுத்தும் ஒன்றாக மாற்றுவதே குறிக்கோள். நடைமுறையில், இந்த மருந்து மாற்றம் “குளிர்” கட்டியை “சூடாக்க” உதவுகிறது. இந்த கருத்து கணையம், புரோஸ்டேட், கருப்பைகள் மற்றும் மூளையின் கட்டிகள் போன்ற கடினமான புற்றுநோய்களுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம், அத்துடன் நோயெதிர்ப்பு ரீதியாக குளிர்ந்த மார்பக புற்றுநோய் மற்றும் பிற உறுதியான வீரியம் மிக்க குறைபாடுகள். மூலோபாயம் p53 ஐ விட விரிவானது: p53 ஒரு முக்கியமான சோதனை வழக்கை முன்வைக்கிறது TP53 பல மனித புற்றுநோய்களில் காணப்படுகிறது, ஆனால் அடிப்படைக் கொள்கை என்னவென்றால், எந்த பிறழ்வு புற்றுநோயை ஏற்படுத்தியிருந்தாலும், கட்டியின் மேற்பரப்பில் ஆன்டிஜென் காட்சியை மீண்டும் எழுதுவதாகும்.

பரந்த ஆன்டிஜென் விளக்கக்காட்சியானது நோயெதிர்ப்பு ஏய்ப்பை மிகவும் கடினமாக்க வேண்டும். புற்றுநோய் செல்கள் அந்த இலக்கை வெளிப்படுத்துவதை நிறுத்தினால், இலக்குக்கு எதிரான சிகிச்சைகள் தோல்வியடையும். இது சம்பந்தமாக, புற்றுநோய்கள் டி-செல் தாக்குதலுக்கு ஆளாகக்கூடிய HLA-தொடர்புடைய பெப்டைட்களைத் திருத்துவதன் மூலம் அவற்றின் இம்யூனோபெப்டிடோமை மாற்றுவதற்கான ஒரு உத்தியை உருவாக்கியுள்ளன. மாறாக, மருந்துகளால் இம்யூனோபெப்டிடோமின் ஊடுருவல் ஒரே நேரத்தில் பல புதிய இலக்குகளை வெளிப்படுத்தி, ஒரு பாலிக்குளோனல் டி-செல் பதிலைப் பெறலாம். எனவே, சோதனைச் சாவடி தடுப்பான்கள், சிகிச்சை தடுப்பூசிகள் அல்லது டி-செல் வடிவமைப்பாளர் சிகிச்சைகள் ஆகியவற்றை மாற்றுவதற்குப் பதிலாக இணைக்கலாம்.

கண்டுபிடிப்புகள் நியோஆன்டிஜென் மருந்து வளர்ச்சிக்கான உடனடி செய்தியையும் கொண்டுள்ளன: கட்டி வரிசைமுறையால் கணிக்கப்பட்ட ஒரு பிறழ்வு தானாகவே பயனுள்ள நோயெதிர்ப்பு இலக்காக இருக்கக்கூடாது. தொடர்புடைய பெப்டைட் செயலாக்கப்பட வேண்டும், இது நோயாளியின் எச்எல்ஏ மூலக்கூறுகளால் காட்டப்படும், செல் மேற்பரப்பில் போதுமான அளவு நிலையாக இருக்கும் மற்றும் மிகக் குறைந்த அடர்த்தியில் புற்றுநோய் செல்களை குறிவைக்கும் திறன் கொண்ட டி-செல் ஏற்பியால் அங்கீகரிக்கப்படுகிறது.

“ஒரு பொதுவான கேள்வி: நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் தாக்குதலை எவ்வாறு கடினமாக்குவது?” ரெயின்ஹெர்ட்ஸ் கூறினார். “எங்கள் முடிவுகள் ஒரு கூடுதல் கேள்வியை சுட்டிக்காட்டுகின்றன: அதிக கட்டியை எவ்வாறு கண்டறிவது? புற்றுநோய் பெப்டைட்களை மருந்தியல் ரீதியாக மாற்றியமைக்க முடிந்தால், எண்டோஜெனஸ் டி செல்கள், சோதனைச் சாவடி சிகிச்சை மற்றும் பொறிக்கப்பட்ட டி செல்கள் வேலை செய்ய வேண்டிய இலக்குகளை உருவாக்க முடியும்.”

ஆராய்ச்சி என்ன செய்கிறது மற்றும் காட்டாது

ஒரு மருந்து ஏற்கனவே மனிதர்களில் உள்ள குளிர் கட்டிகளை நோயாளிகளுக்கு சூடான கட்டிகளாக மாற்றியுள்ளது என்று ஆய்வு காட்டவில்லை. மாறாக, இது கட்டிகள் மிகவும் விரும்பத்தக்க நோயெதிர்ப்பு இலக்குகளை அடக்கக்கூடிய வழிமுறைகளை நிறுவுகிறது, மேலும் இந்த வழிமுறைகளில் ஒன்றான ERAP1-சார்ந்த பெப்டைட் அழிவை மாற்றியமைக்க முடியும் என்பதை சோதனை முறையில் காட்டுகிறது. எனவே இந்த வேலை ஒரு இயந்திர அடிப்படையையும், கட்டி ஆன்டிஜென் விளக்கக்காட்சியை மாற்றுவதை நோக்கமாகக் கொண்ட எதிர்கால சிகிச்சைகளுக்கான சோதனை அணுகுமுறைகளின் தொகுப்பையும் வழங்குகிறது.

ஆராய்ச்சியில் தீவிர உணர்திறன் இம்யூனோபெப்டிடோமிக்ஸ், மனித கட்டி மரபியல், எக்ஸ்ரே படிகவியல், பொறிக்கப்பட்ட மனித டி செல்கள், ஒற்றை-மூலக்கூறு டி-செல் ஏற்பி அளவீடுகள் மற்றும் செயல்பாட்டு கட்டி உயிரணு கொல்லும் மதிப்பீடுகள் ஆகியவை அடங்கும்.

டானா-ஃபார்பர் மற்றும் ஹார்வர்ட் மருத்துவப் பள்ளியைத் தவிர, வாண்டர்பில்ட் பல்கலைக்கழகம், ஆர்கோன் தேசிய ஆய்வகம், பாஸ்டன் குழந்தைகள் மருத்துவமனை மற்றும் ஒத்துழைக்கும் நிறுவனங்களின் ஆய்வாளர்கள் ஆய்வுக்கு பங்களித்தனர்.